最近发表在《自然心血管研究》杂志上的一篇研究论文描述了两个与冠状动脉钙化(CAC)相关的新基因位点。

　　CAC是一种动脉粥样硬化的测量方法，可以预测冠状动脉疾病(CAD)事件。冠状动脉钙化是动脉粥样硬化斑块的一种表现。当出现微钙化时，它有助于斑块破裂，而更广泛的钙化片与稳定斑块有关。

　　血管钙化的特点是血管平滑肌细胞(VSMCs)的收缩到成骨表型转换。成骨表型的特征是标志物的表达，包括开关的主调节因子，runt相关转录因子2 (RUNX2)，以及其他如碱性磷酸酶(ALPL)和骨γ -羧谷氨酸蛋白(BGLAP)。

　　全基因组关联研究(GWASs)已经确定了200多个与CAD事件相关的位点，而只有4个与CAC事件相关。这四个CAC位点也与CAD事件有关，它们的作用主要与动脉粥样硬化的进展有关。确定CAC的其他位点将为动脉粥样硬化性心血管疾病的致病机制提供见解。

　　在本研究中，研究人员使用GWAS来鉴定CAC位点。来自10项研究的约22400人，全基因组测序和CAC数据，被纳入并根据种族/民族分层。参与者的平均年龄为58岁，男性占53%，女性占47%。半数人口有可检测到的CAC。在单变异分析中，超过2850万个次要等位基因计数≥50的变异被检测与CAC的关联。

　　在9p21、基质金属肽酶16 (MMP16)、载脂蛋白B (APOB)、APOE、芳香磺化酶E (ARSE)、磷酸酶和肌动蛋白调节因子1/内皮素1 (PHACTR1/EDN1) 6个位点检测到与CAC显著相关的遗传变异。接下来，使用基于基因的变异聚集和过滤，检测罕见变异(小等位基因频率< 1%)与CAC的关联。这导致了全基因组范围内CAC到APOB的显著聚集单元。

　　然而，在单变异分析中，当对该位点的指数变异进行调整时，这种关联不显著。MMP16和ARSE的遗传变异在全基因组意义水平上未被报道与CAD或CAC相关。CAC与ARSE指数变异(rs5982944)的G等位基因呈负相关，遗传模式为隐性。

　　此外，ARSE指数变异与颈动脉斑块、低(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及收缩压有关。它还与胸升降主动脉钙化有关。另一方面，MMP16指数变异(rs13268080)与CAD事件显示出名义上的关联，而与任何其他动脉粥样硬化表型没有显著相关性。

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　　此外，可信集分析表明，ARSE指数变量是因果变量，后验概率为85%。该变异还与各种细胞和组织(如主动脉和培养成纤维细胞)中的ARSE基因表达水平相关。在培养成纤维细胞中，ARSE指数变异的G等位基因与较低的ARSE表达相关，表明ARSE水平升高可能刺激动脉钙化。

　　同样，MMP16指数变异与MMP16基因表达相关。主动脉中这种变异的G等位基因与MMP16信使RNA (mRNA)水平降低有关。进一步分析表明，MMP16表达的增加可能抑制钙化。接下来，在冠状动脉VSMCs中进行功能扰动分析，以检查ARSE和MMP16是否调节表型转换和钙化。

　　与正常培养基相比，在成骨培养基中生长的VSMCs中MMP16的表达减少了75%。沉默MMP16对VSMCs的成骨表型或钙化没有影响。相比之下，VSMCs在成骨培养基中生长时，与正常培养基相比，mRNA和蛋白的表达分别增加了5倍和1.7倍。

　　沉默ARSE可降低成骨表型标记(RUNX2、ALPL和BGLAP)的表达，增加calponin(收缩表型标记)的表达。它还能使成骨培养基中细胞的钙沉积减少60%，并增加细胞的收缩性。在正常培养基中，VSMCs中增加的ARSE水平导致RUNX2增加7倍，钙钙蛋白水平降低70%。

　　冠状动脉VSMC钙化增加4倍，冠状动脉收缩力下降70%。使用主动脉VSMCs进行实验，结果与冠状动脉VSMCs相似。接下来，在缺血性冠心病患者和对照组的冠状动脉中检测了ARSE的表达。

　　与对照组相比，冠状动脉中ARSE表达较低，但在患者中明显较高。RUNX2在钙化缺血性动脉中表达较高，且与ARSE共定位。进一步的实验发现，该突变可以影响HEK293细胞和人主动脉、冠状动脉平滑肌细胞中ARSE基因的表达。

　　总共鉴定出6个与CAC相关的位点。ARSE指数变异仅限于具有非洲血统的人群。研究结果表明，作为表型开关和钙化的调节因子。沉默ARSE增加了VSMC的收缩性，但减少了成骨表型标记物和钙化，而过表达则导致相反的效果。总之，这些结果强调了ARSE是治疗血管钙化疾病的潜在药物靶点。