布法罗大学最近的研究发现了离子通道受体的“自杀”反应，特别是TRPV1，当被热激活时，它会发生剧烈的、不可逆的变化。这一突破性的发现打破了之前对受体稳定性的预期，可能会对更有效止痛药的开发产生重大影响。

　　准确感知热度和疼痛的能力对人类的生存至关重要。然而，我们的身体如何识别这些危险背后的分子机制对科学家来说一直是个谜。

　　现在，布法罗大学的研究人员已经揭开了驱动这些关键功能的复杂生物现象。他们的研究最近发表在《美国国家科学院院刊》上，揭示了离子通道受体中一种以前未知的、完全出乎意料的“自杀”反应，这解释了对温度和疼痛敏感的复杂机制。

　　这项研究可以应用于开发更有效的止痛药。

　　紧急危险警告

　　“我们之所以具有高温敏感性，原因很清楚，”布施大学雅各布斯医学院和生物医学科学学院的通讯作者、生理学和生物物理学教授冯勤博士说。“我们需要区分什么是冷的，什么是热的，这样我们就能得到即将发生的身体危险的警告。”

　　因此，不可能把对温度的敏感和对疼痛的敏感分开。

　　“感知温度的受体也介导疼痛信号的转导，比如有毒的热量，”秦说。“因此，这些温度感应受体也是疼痛管理最关键的目标之一。”

　　因此，秦说，了解它们的工作原理是设计新一代副作用更少的新型镇痛药的第一步。

　　UB的研究人员专注于被称为TRP(瞬时受体电位)通道的离子通道家族，特别是TRPV1，一种被辣椒素激活的受体，辣椒素是辣椒的辛辣成分。这些是皮肤受体，位于皮肤周围神经的末梢。

　　然而，如何证明这些受体的热敏性是具有挑战性的。

　　秦解释说，蛋白质吸收热量并将其转化为一种叫做焓变的能量形式，焓变与蛋白质构象的变化有关。“受体的温度敏感性越强，需要的焓变就越大，”他说。

　　他和他的同事们之前开发了一种超快温度钳，用于实时检测温度传感器的激活。秦说:“我们估计它的活化能是巨大的，几乎比其他受体蛋白的活化能大一个数量级。”秦指出，激活产生的实际总量预计要高得多。

　　然后，他们决定尝试直接测量温度感受器的热量吸收，秦称这项任务“令人生畏”，因为它需要开发新的方法，还需要购买昂贵而复杂的仪器。

　　像deto发射原子弹

　　他们以TRPV1受体为原型，发现热量在受体中以非凡的规模诱导了强大而复杂的热转变。秦说:“这就像在蛋白质内部引爆了一颗原子弹。”

　　研究人员还发现，这种受体的剧烈热转变只发生一次。秦解释说:“我们发现，为了实现它们的高温敏感性，离子通道需要在功能状态下经历极端的结构变化，而这些极端的变化会损害蛋白质的稳定性。”“这些令人惊讶的、非常规的发现意味着，这条通道在打开后会遭受不可逆的展开——它会自杀。”

　　他继续说，让这个发现更引人注目的是，它打破了传统的预期，即温度受体应该更热稳定，尤其是当它被能探测到的范围内的温度激活时。

　　他说:“我们的新发现与这种预期和可逆性的概念相反，这种可逆性在几乎所有其他类型的受体中都可以看到。”

　　一种可能的解释在于物理原理和生物需求之间的困境。他说:“生物需求——受体对温度的强烈敏感性——显然需要比蛋白质可逆结构变化所能承受的更大的能量。”因此，受体必须采取一种非传统的、自我毁灭的方式来满足它们的能量需求。温度受体如何利用一个通常被认为对生理功能具有破坏性的过程，将蛋白质展开转化为其优势，这是值得注意的。”

　　是否会形成新的离子通道来取代旧的离子通道是秦和他的同事们下一步计划研究的问题之一。他说，甚至有可能神经元会采用一些意想不到的方式来检测和“拯救”受损的通道，或者用新的合成通道来补充它们。

　　秦推测:“值得注意的是，由于受体感知到的高温可能会导致组织损伤，身体可能并不关心被破坏的离子通道的命运，因为组织无论如何都需要再生。”“这可能是大自然想出的‘聪明’策略，可以最好地满足该通道对高温灵敏度的需求。”

　　参考文献:“TRPV1精致温度敏感性的自杀机制”，作者:Andrew Mugo, Ryan Chou, Felix Chin, Liu Beiying, Jiang - xing and Qin Feng, 2023年8月28日，美国国家科学院院刊。DOI: 10.1073 / pnas.2300305120

　　UB的合著者是Andrew Mugo博士;瑞安周;刘北英，医学博士，蒋秋星，博士。宾夕法尼亚大学的Felix Chin也是该研究的合著者。

　　这项研究由美国国立卫生研究院资助。

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